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回看小保方晴子STAP细胞丑闻,谁应对此负责?

时间: 2021年01月29日 | 作者: DANA GOODYEAR | 来源: 科研圈
2014年,小保方晴子的STAP细胞丑闻震惊学术界,这不仅终结了这名青年科学家的辉煌前途和职业生涯,也让她的合作导师、著名发育生物学家笹井芳树失去了生命。


科学总是在进步,但它经历的曲折同样值得我们铭记。2014 年,小保方晴子的 STAP 细胞丑闻震惊学术界,这不仅终结了小保方晴子这名青年科学家的辉煌前途和职业生涯,也让她的合作导师、著名发育生物学家笹井芳树失去了生命。这篇 2016 年 2 月发表于《纽约客》的深度报道,回看了这项被野心、幻觉和谎言堆砌起来的“美梦”。


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图片来源:Pixabay


来源 《纽约客》

原作 DANA GOODYEAR

翻译 徐寒易


笹井芳树(Yoshiki Sasai)曾是日本数一数二的发育生物学家。他的发现阐明了胚胎神经系统的发育过程,他还用干细胞培养出了视杯(optic cup)、部分大脑皮层,以及发育初期的小脑。做实验时冷峻且一丝不苟的笹井,平时是一个文质彬彬、博学多才的人。他有亲切好客的好名声,常带来访的同事去泡温泉,还会为实验室聚会准备寿司。


2000 年,笹井协助建立了日本理化学研究所(Riken,简称理研)的发育生物学中心(Center for Developmental Biology, CDB)。位于日本神户的 CDB 实验室设备精良,供职于理研的研究人员雄心勃勃,他们没有教学任务的束缚,被寄予做出重大发现、在重要期刊上发表论文的厚望。这些笹井都做到了,他在顶级学术期刊上发表自己的研究,老练地将 CDB 的成果推广出去,使这个中心得到了丰厚的资金支持。


几年前,笹井开始参与 CDB 的一种新型干细胞技术的研发工作。这个技术的原理简单到有些邪乎:通过给普通细胞施加极大压力,即可将其转化为干细胞。极少有细胞能够承受住这种伤害,但是那些存活下来的细胞确实发生了转变;看起来,这些细胞能够转变成身体内的任何细胞。笹井把这种细胞命名为 STAP 细胞,即刺激触发获得性多能细胞(stimulus-triggered acquisition of pluripotency)。


笹井和同事于 2014 年 1 月在《自然》上同时发表了两篇 STAP 细胞论文。这个发现一开始令人振奋,因为从理论上来说,STAP 细胞是一种具有超级可塑性、可定制、取之不竭的干细胞来源,而且它还规避了伦理问题。干细胞疗法被认为将会成为一个价值数百亿美元的全球性产业。STAP 细胞似乎为患者特异性药物的研发、先进的疾病建模,以及无免疫排斥风险的身体再生提供了一条通路,而这些都是长久以来的难题。笹井将 STAP 细胞比作哥白尼对宇宙的重构。这个发现就算不会给它的发现者带来诺贝尔奖,也会为带来滚滚财源。


这个大发现背后的英雄是小保方晴子(Haruko Obokata),这位当时只有 30 岁的博士后研究员是两篇文章的第一作者。这位时髦漂亮、镇定自若的女性,在男性主导的日本科学界游刃有余,再加上这两篇论文的关系,大众对她的特立独行赞美有加。“一颗明亮的新星在科学界冉冉升起,”日本媒体这样评价她,“这是一项可以改写科学教科书的大发现。”媒体争相报道小保方作为一个科研边缘人——没有资历的年轻女性干细胞生物学家——打破了人们对细胞潜力的传统看法。她令人眼前一亮的造型,加上刻苦和天赋,共同创造了 21 世纪的一个最伟大的科学突破。


人们对干细胞研究的期待,根植于我们理解人类起源、想要长生不老的欲望的中心;这也关于财富和名誉。1998 年,人类首次培养出胚胎干细胞;差不多 20 年后,关于细胞行为的基本假设仍在被一再推翻。在报道研究结果的时候,研究人员常常不得不创造出一些理论来解释神秘的现象。而对重要的和可忽略的结果保持清醒的洞察力,就是天才和庸才、赫赫有名和默默无闻之间的区别。


STAP 细胞论文发表 5 个月后,面对严格的审查,以及对其可靠性日渐增长的质疑,两篇论文均被撤搞。到了这个时候,理研指责小保方学术不端,其导师则“负有重大责任”;其中一个导师与小保方的造假有牵连;小保方因抑郁症入院;一个合作者因为压力中风;一个外部委员会建议理研撤除 CDB。


笹井的痛苦可能最为沉重。丢魂失魄的笹井在实验室里显得脆弱消瘦。此时他正在接受精神科医师治疗。2014 年 8 月,保安发现他在 CDB 的一个楼梯间的扶手上上吊自杀,他的鞋子被整整齐齐地码放在台阶上。在一份讣告中,笹井在加利福尼亚大学洛杉矶分校的导师爱德华·德·罗伯提斯(Edward De Robertis)写道,“芳树是一个正直的人、一个具有极高操守的科学家”。德·罗伯提斯并没有提及 STAP :那时候这个字眼已经变得为人所不齿。在电话中,德·罗伯提斯悲伤地表示,“他掉进了圈套。”


名誉扫地的小保方躲了一年多。在《纽约客》尝试联络她几个月后,2016 年 1 月底,她回了信。这是她在丑闻后首次与媒体接触。不久后,她在日本出版了一本回忆录,她竭力辩称自己被人误解了。“我对 STAP 论文负有强烈的责任感”,她在信中写道,“但是,我想让你了解,我写这些论文不是为了欺骗任何人”。她坚称 STAP 细胞是真实存在的。


笹井似乎也从未放弃过这个“发现”,也从未放弃小保方。根据日本时报(Japan Times)的报道,笹井给小保方留下了遗言——“一定要制造出 STAP 细胞”。


STAP 的思想于二十一世纪初诞生在查尔斯·维坎提(Charles Vacanti)波士顿的实验室中。维坎提 60 有余,已经从美国布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)麻醉学系主任的位子上卸任。他的父亲是一位牙科学教授,他的兄弟杰伊、马丁和弗兰克也都是医生。


维坎提做研究时,带着麻烦解决专家放手一试的意志。他表示,“如果你不时不时说些蠢话,你就不是真的在挑战极限。”上世纪 90 年代中期,他令一只小鼠的背上长出了人类的耳朵:这只活体小鼠的背上被安装了一个耳形支架,支架上接种了奶牛的细胞。


这只“耳鼠”轰动一时。但十年后,维坎提却渴望进军新的研究领域。他最小的弟弟卡尔(Carl)是一名唐氏综合症患者。在组织工程学领域,研究人员最远大的志愿集中在器官生成上。但是维坎提却打算从卡尔的大脑中提取细胞,并删除那些导致唐氏综合症的染色体,接着再把替换的细胞重新注射回脑中,他确信由此得到的“马赛克脑”将改善卡尔的智力。


在初步的研究中,维坎提决定用大脑中的干细胞来做实验。他邀请病理学家、他的哥哥马丁合作,当时两个人对干细胞都没什么经验。从神经组织中分离干细胞的标准程序是,先对组织进行粗处理,然后用移液器用力冲挤,这个过程被称为研碎法(trituration)。在培养箱中静置几天后,神经干细胞就会聚合成球状。马丁花了一年多时间,在大脑组织上采取这样的实验方法,但是一无所获。1998 年的一天,马丁在培养经过研碎法处理后的细胞时,发现形成的球状物中存在细小的微粒。维坎提和马丁认为,球状物正是由这些微粒发育而来。于是他们把这些微粒命名为孢子样细胞(spore-like cell)。他们在一篇发表于 2001 年的论文中提出,这种孢子样细胞存在于所有组织中,并呈休眠态,它们能够分化为多种细胞,这些特点让它们具有“使因为疾病或损伤而损耗的组织再生的潜能”。


当他们在学术会议上介绍这项研究时,同事斥其为无稽之谈。但是维坎提的好奇心却愈发强烈。他在进一步探究中,发现了一个新的吊人胃口的现象:用休眠细胞群理论无法解释这些数以千计的孢子样细胞(他认为数量太多了)。这就提出了另一种可能性,即研碎法的粗暴过程不仅仅能够分离出组织中的干细胞。干细胞可能是由压力创造的。


对于体细胞来说,干性(stemness)是一种在细胞开始分化时就会消退的潜能。胚胎干细胞被认为是多能的(pluripotent)——能够分化为任何体细胞——因此它们是对新发现的细胞类型进行评价的黄金标准。肺和骨髓中的成体干细胞只能产生其自然组织中的细胞。而且学界对细胞在特定条件下重编程转化为其他细胞类型的可能性仍存在争议。


维坎提的这个全新的“异端学说”,提出了机体康复的一种新方法:灾难的旁观者也能做出英雄事迹。2002 年,维坎提成为布莱根妇女医院麻醉学系主任后,建立了一个大型组织工程学实验室。他认识到,压力改变的细胞不是自己的研究专长,因此希望雇佣一些能帮忙的人。几年后,一个日本同事提到他有一个有才华的学生——早稻田大学化学工程系的第一名——正在找组织工程学的项目。这就是小保方晴子。


当小保方来到维坎提的实验室时,他很快发现她是个开明聪慧的人。维坎提认为小保方能够为自己的孢子样细胞研究增添可信度和细节,于是就让她运用最新的干细胞研究技术来重复此前的研究。此时他还没有向对方告知自己的假说——严酷的条件能够创造出干细胞。因为他最不愿意看到的事情就是外国研究生带着自己的想法回国,在别人的实验室从事相关研究。他最大的疑虑在于,“我们能不能信任晴子?”


小保方简直是所有 PI 梦想中的学生。她狂热地献身于干细胞的研究,而且居然还有时间参加大量主题各异的哈佛研讨班。在实验室里,她对每台机器和研究方法都了如指掌。对她来说做实验就像做饭,研究方法就像菜谱:研究质量在很大程度上取决于实验者。小保方拥有科学家所谓的“黄金圣手”——实验总能顺利进行。


小保方决定博士论文就做孢子样细胞。她做了一系列的实验来测试这种细胞的能力。维坎提的数据表明,这些细胞的多能性可能比较有限,类似于成体干细胞。但是小保方报告称,她成功地把它们变成了畸胎瘤(注:常见肿瘤,来源于多能性生殖细胞)。生成复杂的肿瘤的能力,是干细胞多能性的强有效作证。她的导师后来告诉维坎提,这是他读过的最好的博士论文。


确定小保方忠诚、努力又高效以后,维坎提决定告诉她关于干性转化的理论。当她表现出对这个理论的热情时,他雇她做博士后,让她设计实验来探索这个理论。最开始,她得确定制造细胞球的实验方案。马丁的方法是让细胞“挨饿”、冰冻它们或者让它们缺氧。但最好的结果是用物理压力法做出来的——用移液器把细胞挤出去。这个方法很难标准化,也就很难重现。移液器口径应该是多少微米?一次挤压多少分钟,以什么样的速率?要不要边做实验边听随身听?最后,作为化学家的小保方发现,通过用三磷酸腺苷(ATP,一种带有中等酸性的供能物质)溶液浸泡细胞的方式最容易制造出可复现的细胞球。酸胁迫会杀死大多数细胞,但是受 ATP 给养存活下来的细胞能够茁壮生长。根据小保方的描述,这些细胞具有无与伦比的特性。测试细胞干性的研究人员通过细胞工程,让它们在具有高度发育效能时发绿光。小保方的细胞球发出的光熠熠生辉。


实验室的气氛变得狂热起来。小保方日以继夜地工作,每天都会收获绝妙的数据。管理维坎提实验室的日籍外科医生小岛宏司(Koji Kojima)催促小保方多睡觉,但是她却铁了心研究。她的实验笔记仓促而不完整,她的工作室也是一团糟。小保方告诉维坎提,她的目标是得到让他满意的结果。维坎提和小保方认为,凭借着这些压力改变的细胞,他们做出了能发表在一流期刊上的重大发现。他逗她,“你会成为日本最著名的女科学家。”


为了让新研究登上顶级学术期刊,维坎提和小保方感到他们需要一个知名合著者——其专长能够为研究增添合理性。他们找到了小岛的老朋友,CDB 的若山照彦(Wakayama Teruhiko)。若山看上去是完美的合作者。他是第一个克隆出小鼠的人,而且为人和蔼。小保方在 2 年前攻读博士学位时见过他。“若山的办公室乱极了,我可以闻到血和小鼠的味道,”她在回忆录里这么写道,“我花了半个多小时向他解释了我的研究。这位克隆技术领域的权威认真地倾听并且还做了笔记,我深受感动。”


对于若山来说,这个项目提供了一个非凡的机会。他在 CDB 的十年聘用期接近尾声,而他正在寻找大学教职;一篇有分量的论文可令他平步青云。根据维坎提的说法,若山“非常喜欢这个理论,且对在顶级期刊上发表这项研究感到百分百自信”。有了他在克隆领域的专长,他们希望能造出一只嵌合体小鼠——由注射了压力刺激的细胞的宿主胚胎发育成的小鼠——一场展示细胞的发育潜能的绝妙表演。若山已经提醒小保方,嵌合体小鼠是很难捉摸的,即使用胚胎干细胞也无法稳定地制造出来。她写道,“嵌合体小鼠的制造的确取决于实验操作者的技巧。”


小保方表示,她拿了若山给他的小鼠细胞,将它们浸泡在酸液里然后再还给他。令人兴奋的是,他用这些细胞制造出了嵌合体。但是根据小保方的回忆录,若山拒绝传授她培养技巧,以防她把他甩在后面。


2012 年春天,维坎提、小保方和若山首次将论文投给《自然》。期刊拒绝了他们的稿件,指出他们并没能证明细胞进行了转化:或许他们只是分离出了组织中其他类似于干细胞的细胞,或者样本已经被胚胎干细胞污染了。《细胞》(Cell)和《科学》(Science)的评审人的意见也是一样的。“对于这些期刊来说,证明你的假说正确性的门槛非常高”,维坎提表示,“其他期刊的门槛要低些。你决定跨越低门槛,还是跳得更高些?”


那年秋天,当山中伸弥(Yamanaka Shinya)获得诺贝尔奖的时候,这些研究者的野心被煽动了。山中基于操控基因表达的干细胞转化方法最开始也令人震惊,但这迅速地催生了一个快速发展、价值数十亿美元的产业。但是他的方法很费时费力,而且临床前景未明。CDB 团队认为,他们的发现可以和山中的方法相抗衡,甚至能取而代之。


但是即使希望出现了,团队在战术上出现了根本的分歧。若山认为有必要创造出一个新的干细胞品系——能够无限增殖、相同的干细胞群。除了潜在的商业利益外,产生干细胞品系的能力也是多能细胞的特征,而且还能为挑剔的评阅人提供一条关键性的证据。


小保方不愿意这么做。她想要专注于一直在从事的研究。在 CDB,笹井芳树对她的研究发生了特别的兴趣。当她介绍了关于压力改变细胞的数据后,他变得越来越确信,在他的指导下,这项研究能够被顶刊接受。笹井邀请她来自己的实验室,并对发表过程进行全程指导。差不多在这个时候,他提出了这个缩写:STAP。


小保方在 CDB 的工作进展很快,但她却很难融入集体。她现在更像美国人,似乎对于日本研究机构森严的等级制度不大耐烦。人们开始八卦她。博士后们抱怨她身上的香水味太浓,衬衫太暴露。她不穿实验室的白大褂,而是穿着 kappogi,一种日本家庭主妇常穿的传统日式方领罩衫。她试图与等级较高的老头们打好交道,但是她的同伴们却学会和这些人保持距离。在实验室其他人眼里,笹井似乎被小保方迷住了,他管她叫天才。他不是在和小保方亲密地讨论问题,就是把自己关在办公室里修改 STAP 细胞的论文。一个 CDB 的研究人员表示,“如果他愿意无视自己的研究,把时间全花在她身上,谁也不好说什么。”


小保方的数据被严密保管着——实验室其他人只知道她在用一种崭新的方法制造干细胞。就算是维坎提也被屏蔽在每日的进展之外。他给小保方写信想获得些新情报,但是收到的却是笹井的回复。“晴子最近两个月真是太忙了,我觉得她经常累得不成人形”,他这么写道,“我希望你能理解,让她专心。”当小保方有时间来回复维坎提时,她留下了自己特有的签名,“带着许多爱(With a lot of love)”,她安慰他,表示自己只是希望能得到让他满意的结果。


小保方和笹井试图用实验室研究说服期刊,他们真的对细胞进行了重编程。当他们修改论文时,他们说做了一个新实验:让一个带有成熟细胞标记的已分化细胞,表达出了胚胎干细胞的信号。小保方用笹井实验室的特殊设备制作了一段小鼠细胞的延时录像,录像中这些细胞从灰色变成了绿色,然后聚合成了发光细胞簇——这被看做了细胞具备多能性的信号。


有了新数据后,他们又把论文投了出去,里面加入了修订过的实验方法——微弱的应激源 ATP 被更为强烈的盐酸替代。他们还插入了一篇单独的论文来描述若山的干细胞品系。2013 年 12 月,这两篇文章终于被《自然》接收了。


离论文发表日期越来越近时,维坎提和他们的信件来往让他有了不详的预感。笹井给他写了一封邮件,似乎想把所有的功劳都给小保方。维坎提怕自己和自己的团队都会从世纪科学大发现上被抹去。期刊召开的新闻发布会时只邀请了小保方和笹井,他感到心烦意乱,并且很沮丧。


这些论文引起了国际轰动。在日本小保方成了名人——日本科学界的未来之星,日本新女性的偶像。她用充满魅力的方式扮演着这个角色。她告诉一家报社:闲暇时,“平常我做的事和其他人一样,比如照看我的宠物乌龟,出去购物。”她表示她时刻想着自己的研究,即使“当我和男朋友约会时”也一样。Kappogi 的销售也直线型剧增。维坎提虽有疑虑,但是也和别人一样赞美小保方。论文发表后的一周,他给她写了一封邮件。“所有对你的关注都是你应得的,”他写道,“我告诉所有人你是在我实验室里工作过的最聪明、最勤奋、最友好、最有创造力和最奋发图强的科学家。还有,你是最漂亮的。”


但是当新闻热度结束时,维坎提的恐惧成为了现实。他从小保方的口中消失了。她盗用了马丁和自己的尤里卡时刻(eureka moment)。


那篇重要的 STAP 细胞论文,描述了一个制造干细胞的令人心驰神往的简单程序:七天盐酸浸泡就能让细胞重编程。如果说这结果看起来不可思议的话,那么山中伸弥的成果发表时叫人吃惊的程度也差不多。生物学家克里斯多夫·尼尔斯表示,“我不认为这是做不到的事。我当时想,为什么不可以?”全世界的实验室都开始重复这项研究。


从启蒙运动时期开始,可重复性就一直是科学过程中的关键步骤,也是目前让科学界感到焦虑的核心。2012 年,医药公司安进(Amgen)的前研究总监报告称,他和同事曾试图重复 53 篇著名论文的结果,但只成功了 6 篇——验证率是 11%。


好科学和威望之间的矛盾已经开始激化。一些媒体的观察员抱怨,发表论文的动机有扭曲事实的作用,会让科学家过度吹嘘数据;激烈的竞争文化有时会让研究人员故意发表不完整的或者模棱两可的实验方法。


科学家的愤懑——尤其是年轻人和地位不稳固的科学家——促成了一个在线社群,致力于质疑著名科学家发表在重要期刊上的研究。2012 年,一个叫做布兰登·斯特尔(Brandon Stell)的神经科学家创立了 PubPeer,这是一个供人分析和讨论科学论文的论坛,斯特尔认为它能纠正在他看来小集团化的科研文化的缺陷。斯特尔告诉纽约客,“科学家用论文是否发表在顶级期刊上作为文章质量的依据,学术界的人并不考察论文本身的质量,而是通过论文发表记录来决定谁能得到晋升。如果这些期刊也不看数据的话,我们的事业只能听天由命了。”


一篇由知名科学家团队写作的、让世人震惊的 STAP 论文,正是令 PubPeer 见猎心喜的好素材。STAP 论文马上就被挂到了网站上,立刻就有人在下面进行评论。两周内就有匿名用户注意到,第二篇论文中的两幅图片(一幅图片是用 STAP 细胞制造的胎盘,另一幅是用对照技术制造的胎盘)看上去像是一个东西。


网络舆论沸腾了。在权威机构里也是一样,最开始的激动之情和豁然开朗之感迅速转变为怀疑。哈佛大学著名科学家、波士顿儿童医院干细胞移植主任乔治·达利(George Daley)回忆道,“我全球的合作者网络都在互相发邮件,‘嘿,到底怎么回事?你们用这个方法成功了吗?’没人成功。”


达利出师于诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩(David Baltimore)的实验室,后者因为维护一个被指研究造假的同事而受牵连,遭到美国国立卫生研究院的调查并被暂停职务。达利告诉《纽约客》,那些调查者是“自封的监察官”,他们没完没了地追查,“直到找到项目中不可避免的不一致性和缺陷。” 十年后,巴尔的摩的同事终于摆脱了学术不端的指控,但是这污点却永远留在了她的研究上。“我承认她的部分数据确实不可靠也比较模糊,但是戴维试图保护的是科学的过程——科学有自己的行事方法,它不应受外部的胁迫。”


达利相信,科学必须受内部监督。他曾在更早的时候参与过韩国生物学家黄禹锡(Hwang Woo-suk)在《科学》上发表的干细胞研究的分析工作,证明了这项研究“无效”的事实。达利并不喜欢义正词严地指责那些因为数据问题而接受审查的同僚。但是他告诉《纽约客》,“保护科学过程的最佳方式就是一种承认错误的文化——越快发现错误越好,并通过一系列非惩罚性的机制来纠正这些错误。”


当关于 STAP 的令人困惑的重复实验结果开始流传时,达利让他的一个得意门生去维坎提的实验室学习技术。这个研究生报告称,处理过的细胞的确会发出绿色荧光,但这只是自体荧光:细胞在死亡时会发出的光。接下来的测试显示,这些细胞的多能性的信号非常弱以至于没有显著性,远不及胚胎干细胞的黄金标准。由于缺乏可复制的实验方法,CDB 展示的所有精细实验证据看起来都十分可疑。达利和一个国际合作团队开始着手撰写一篇论文,他们要把它发表出来,证明 STAP 细胞不过是一个幻觉。


在胎盘图片问题被提出后的几周,一个日本博主发现,两幅所谓记录 STAP 的图片和小保方博士论文中的图片明显相同。这个博主还发现,小保方的博士论文中描述干细胞特质的某个段落,直接复制粘贴了美国国立卫生研究院网页上的大段文字。


在她的书中,小保方表示她急于在截止日期前完成论文,因此意外地递交了一个草稿而非最终稿。但是维坎提表示,当他就她的抄袭当面向她发难时,她表示在早稻田大学这种事稀松平常,甚至有个教授告诉她反正没人会去读这些论文。


维坎提表示,当怀疑越垒越高时,他打电话给小保方并告诉她:“晴子,我必须得知道,因为有人可能会因此丢掉工作。有没有数据是伪造的?”她向他保证所有数据都是真实的。他回忆起她说过一句话,“如果我要伪造数据的话,我就不会花这么多时间来采集数据了。”维坎提认为,以小保方晴子的智力,不可能这么赤裸裸地造假,而且就算她造假了,以她的聪明才智也不可能被抓住把柄。


妄想和造假构成了欺骗的流程——首先你欺骗你自己,接着欺骗别人——衡量科学家水平的一种方式,就是看他有没有察觉到自己出了错的能力。


达利相信,STAP 细胞的问题首先出在对数据的误读上。STAP 细胞发出的绿色荧光——生物学研究中的人造现象——被外行科学家看作一种了不得的现象。从那时起,这个令人震撼的“观测数据”就得到了特殊待遇并被保护起来,人们更相信它,而与之矛盾的实验观测则被无视了。达利本着同僚友爱和伤害控制的精神,本有两次机会向维坎提解释他出错的地方,但是徒然无功。“维坎提十分确信他是对的”,达利说,“这就是会什么要发明科学方法的原因——为了防止我们成为自己偏见的受害者。”


STAP 细胞论文发表两周后,理研方面展开了初步调查。一开始,若山是维护小保方的,他声称自己也成功制造了 STAP 细胞。但随着调查的扩大,他突然改变了说辞,声称小保方可能欺骗了他。


几个月来,在 24 小时的视频监视下,小保方应调查员的要求试图重复实验数据。她告诉《纽约客》,在她工作的房间里,即使是墙上细小的钉眼也被填满了。“理研开始把我当成犯人,”她回忆道,“我被迫穿没有口袋的衣服,而且得戴上一个装有监视设备的围裙。那件围裙非常重,简直就像铅质的囚服。我没法自如地拿取试剂瓶。此外,我被禁止分析重新制造出的 STAP 细胞。因此我不知道我的实验结果好不好。我能做的是就是每天重复做同样的任务。”由于几个月来没有令人满意的结果,她的健康状况每况愈下。日本媒体毫无怜悯之心。后来,维坎提在医院里见到了她,她正在接受抑郁症治疗。他必须得做一些特殊安排才能避开那群跟着他的记者。


2014 年 7 月,论文被撤搞了。一个月后,笹井芳树上吊自杀。小保方看上去完全垮了。小岛这样对《纽约客》说:“晴子哭着说,‘他的妻子和家人、孩子都恨我。’”虽然小保方曾是笹井最得意的门生,她也没有参加他的追悼会。不久后,理研宣布复制实验失败。小保方辞职并从大众视线中消失。


2015 年 9 月,《自然》发表了达利关于 STAP 细胞的论文。这篇论文记述了七个实验室无法重复小保方和合作者的研究成果的失败尝试。他的分析指出了数据的严重缺陷。证明 STAP 程序的最基本的证据之一是转变后的细胞发出的绿光。研究人员一致认为,这种典型的绿光只有在绿色滤光片后能看到才算是证据。但是达利和合作者注意到,STAP 细胞发出的光能够通过红色和绿色滤光片——这是自体荧光的标志。这篇论文还注意到,来自若山的原始小鼠细胞是雌性的,但是 STAP 细胞却是雄性的,“这是明显的矛盾。”在同一期里,一篇由日本理研团队撰写的论文对 STAP 细胞造出的嵌合体提出了一个很好的解释(虽然令人泄气):基因组分析显示,被注射的细胞实际上被胚胎干细胞污染了。


由于这些是科学论文,作者们并没有对事件责任人进行揣测。但是在谈话中,达利的合作者鲁道夫·耶尼施(Rudolf Jaenisch)却觉得没什么是不能说的。“很明显,小保方给了若山混合的细胞,”他说,“他信任她,于是注射了这些细胞,然后他得到了美丽的嵌合体——和你在注射胚胎干细胞时得到的东西一模一样。”


在回信中,小保方坚持认为她是替罪羊。“所有的日本媒体都断言‘若山博士是受害者,小保方是百分百的混蛋。’”她写道,“大多数人都相信这个故事,因为这对日本人来说是最简单、最有趣、最惬意的故事。”她指出想要糊弄若山是不可能的,因为他是细胞生物学领域的知名专家;她也不可能自己收集材料来制造假样本。“除了从若山的实验室里以外,我没法从别的地方获得任何细胞,”她写道,“所有的实验都是在若山博士的监督下完成的。所有的小鼠和细胞都由若山博士控制。”


事情该归咎于谁尚无定论。若山不愿意对小保方的声明或者她的书做评论。在这本书出版后,若山所在的山梨大学的一个发言人宣布,“我们连表示‘我们不会对此进行评论’的新闻发布会都不会开。”但是在之前的一次报纸采访中,若山暗示小保方可能将小鼠偷偷带进了 CDB。他说,那里的实验室“无法阻止科学家用衣服口袋装点什么运进来。” 《日本时报》消息称,在上周(注:2016 年 2 月)小保方最近接受了警方质询,因为另一个前理研研究人员称她从 CDB 的一个实验室里偷取了胚胎干细胞。小保方的律师表示这个指控“与事实严重不符”。


《纽约客》采访过的研究人员一直在不休地争论事件的可能性,就好像这是一个猜谜游戏一样。但是即使是在好几次详细的调查之后,对于谁该负责也没有决定性的证据。理研的最终调查发表在一年多以前。这个调查注意到,研究中的样本可能被胚胎干细胞污染了,但是它并没有对前因后果进行梳理。这些调查结果暗示小保方实验记录马虎,她的导师监督松懈;有些情况下,没有原始数据能够支持她的图表和图片,另一些情况下,没有证据证明她曾经做过论文中描述的实验。同时,这篇调查报告还暗指了 CDB 以外的系统性问题。“我们没办法不这么想,那就是出了疑点时没人能进行纠察的原因,在于研究人员急于发表论文,”这篇报告称,“负责任的、合理的研究并不能由发表论文的影响因子、科研经费的数额或者诺贝尔奖的数量来衡量,而应该是由揭开自然之谜时的喜悦和为社会做贡献的意志所体现。”


作为 STAP 事件的余波,理研削减了 CDB 40% 的科研经费,并关闭了它的许多实验室。“ STAP 细胞论文的问题就像一支箭一样刺痛了科学界,”理研的报告总结道,“我们可以拔出这支箭,但是需要全体科学界的力量才能为科学疗伤,让它恢复元气。”


2015 年 11 月,早稻田大学剥夺了小保方的博士学位。她对《纽约客》哀叹日本社会不宽恕的本质。“失败者没有第二次机会。从社会意义上讲我已经死了,我没有未来可言。”她承认她在撰写论文时犯了错误,但是一直在为自己的荣誉和本意做辩护。“作为科学家我为我的稚嫩感到可耻。我曾经一直幻想着成为能为人类社会发展做贡献的科学家,”她补充道,“我的博士学位被取消了,但是每晚我还是梦到在实验室里工作。”


因为 STAP 事件造成的尴尬局面,维坎提休了年假暂别了主任一职,而且马上就要退休。他的实验室可能会因此失去资金支持而不得不关门大吉。但是他对于 STAP 基本原理的信念依然没有动摇。他说,“就算到了坟墓里我还是相信它是正确的。”


但是为了信念他看上去憔悴不堪。他很后悔发表的实验方法如此粗陋,而实验结果看起来却那么合理而重要。他表示,“论文的核心观点是,面对任何剧烈的亚致死压力(致死性能够杀死 70%-80% 细胞的压力),存活的细胞都会转变。但是结果却变成‘酸处理能导致转化’。但是我的理论原是,严酷的环境,是为了模仿人在受伤或者伤口愈合时细胞所处的化学环境。”


论文撤搞后的第二年,他和小岛对实验程序进行了微调,用回最初给细胞提供燃料的化学刺激物 ATP,而不是论文中使用的盐酸。几个月来,他们想造出畸胎瘤,这是能证明多能性的第一步。


但是结果并不乐观。他们研究进展又回到了 2008 年前,那是小保方还不在的时候。在又一次经历了失败之后,维坎提决定放弃这个他追逐了多年的科学梦想。


导致 STAP 论文被击溃的弱点,说的好听点叫“无法弥补”,说的难听点叫“昧着良心”。想要追求这听上去十分诱人的理论,从科学上和职业上讲都是疯狂的。但是,与之有关的生物学基本谜团目前还是没有揭开。


2000 年初,美国沃尔特·里德医疗中心(Walter Reed Medical Center)的员工注意到,从战场上回来的伤兵身上,60%-70% 的伤残都显示出异位骨化(heterotopic ossification):伤口的软组织里长出了不应该出现的骨头,其中干细胞的数量是预期的 2000 倍。


手部外科军医莱昂·奈斯提(Leon Nesti)猜测,可能是创伤让组织变得更具有可塑性。但是 STAP 细胞的残留污点让他难于进行雄心勃勃的探索。奈斯提说,“如果我和一群正经科学家说,‘嘿,我想 STAP 细胞是真的,我要开始研究它们’,他们一定会嘲笑我。”他并不将研究重点放在证明这些细胞具有胚胎干细胞一样的能力上,他尝试的是具有较少争议的再生能力。这些细胞可能试图长出新的骨头。


科学的进程需要大胆的理论;它也需要对小问题进行耐心细致的研究。科学家在探索前进的过程中也会遭遇迎头痛击、走进死胡同,或者落入陷阱;他们既应对新洞见持完全开放的态度,又该对它们冷酷地怀疑。维坎提带着对基本细胞能力的深远而感性的推想,跌跌撞撞地从麻醉学转到干细胞的研究中。这个观点被小保方锤炼后迷惑了日本最有名望的生物学家,还毁掉了其中一个——笹井芳树。但是正如许多人告诉我的那样,虽然科学过程中有着令人惋惜的悲剧,但最终它依然是有效的。错误被根除了,科学又可以进步了。达利把这个事件视为对他领域内狂热的投机文化的一剂令人振奋的补救药。“干细胞科学家对于自己的研究,以及别人的研究可能会更加小心谨慎,”他写道,“这对科学有好处。”


曾有科学家试图复制 STAP 细胞,把研究集中在物理压力而非酸性刺激上。在丑闻闹得最沸沸扬扬的时候,他的实验操作非常小心谨慎,并且得到了一些具有支持性的初始结果。但最终,他们放弃了这方面的研究,因为实验方法有时候有效有时候无效,而继续沿着一条未知的路走代价过于高昂。


“人们基本上承认有些有意思的东西,”这位科学家说,“我们的细胞受到了足够的压力而失去了本性,开始变成本不该成为的东西。”在 STAP 细胞事件留下的残骸中,他或许能发现一些真正的成果。“令大家反感的是 STAP 中的‘P’(pluripotency,多能性)”——“而‘S’(stimulus,刺激)是最有趣的。”


*本文经过部分删减,阅读原文请点击下方链接:

http://www.newyorker.com/magazine/2016/02/29/the-stem-cell-scandal


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