使用社交账号登陆

当前位置: 主页 > 前沿 > 生物 • 医学

从脂肪肝到肝硬化、肝癌有多远?

时间: 2021年05月07日 | 作者: Admin | 来源: ​医学新视点
尽管脂肪肝起病隐匿,但最终可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌。



过去40年来,非酒精性脂肪肝病(NAFLD,俗称“脂肪肝”)已经成为全球最常见的慢性肝病,中国人群中NAFLD患病率也高于25%。尽管NAFLD起病隐匿,但最终可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌。在NAFLD患者中识别出风险最高的人群是一项关键挑战,而认识到疾病进展的多样性及其影响因素,也有助于更好指导患者的诊疗。


2021年4月21日,《柳叶刀》发表NAFLD综述文章,详述了NAFLD的流行病学、疾病自然史、以及现有诊疗手段和管理理念的最新发展。在今天的内容中,我们结合这篇综述,重点介绍NAFLD在各阶段的发展和疾病进展的危险因素,以及部分诊疗要点。


image.png

截图来源:The Lancet



NAFLD的发病


综述指出,NAFLD的主要病因是营养过剩,这会导致异常脂肪积累。在这种情况下会形成促胰岛素抵抗的促炎状态,进而导致异常脂解作用,新脂质生成不断增加,而脂肪酸向肝脏的传递并未减慢,久而久之,肝脏代谢能力将不堪重负。脂质代谢失衡会导致细胞应激、炎症小体激活和凋亡细胞死亡,以及随后的炎症刺激、组织再生和纤维生成。


NAFLD的致病机制受到多种代谢,遗传和微生物组相关因素的影响。比如遗传差异可影响约20%-70%的疾病风险,PNPLA3基因是与NAFLD易感性相关的最明确遗传变异。这些遗传变异也可能还会影响NAFLD的疾病,如冠状动脉疾病、肥胖。还有研究表明,NAFLD患者的肠道菌群组成发生变化。


病情恶化普遍多快、风险多高?



需要明确的是,NAFLD包括一系列疾病过程:从非酒精性单纯性肝脂肪变(NAFL),可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),逐渐引起肝纤维化,最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。


image.png

▲NAFLD的疾病谱:NAFL – NASH - 代偿期肝硬化 - 失代偿期肝硬化。NASH和肝硬化可进展为肝细胞癌。*纤维化消退。(图片来源:参考资料[1])


配对肝活检样本的研究为疾病进展率提供了重要数据。尽管在NAFL或NASH阶段都可能发生纤维化,但在NASH患者中纤维化进展的速度更快,这很可能是由坏死性炎症(necroinflammation)驱动的。对配对肝活检样本研究的Meta分析表明,对于NASH患者,平均7.1年纤维化分期会加重一个等级(从0期[无纤维化]逐渐发展到4期[肝硬化]);而对于NAFL患者,纤维化分期每加重一步平均需要14.3年。


NAFLD的自然发展过程是可逆的,从NAFL到NASH到代偿期肝硬化的这三个疾病阶段,以及纤维化进展程度,都可以发生双向变化。


尽管如此,纤维化,尤其是晚期纤维化(3-4期),将是肝脏相关结局恶化和总死亡率升高的关键预后指标。一项包含4428例NAFLD患者的荟萃分析显示,4期纤维化(肝硬化)患者的全因死亡率是无纤维化患者的3.42倍,肝脏相关死亡率是前者11.13倍。


从代偿期肝硬化发展为失代偿期疾病(例如出现腹水、肝性脑病或胃食管静脉曲张破裂出血),并伴有门脉高压或肝功能衰竭,这一进展过程的年发生率约为3%-4%。


肝硬化也是肝细胞癌发展的最强危险因素。NASH肝硬化患者每年肝细胞癌发病率为10.6例/1000人-年。而在没有肝硬化的情况下,肝细胞癌的总体风险非常低,发生率为0.08例/1000人-年。


image.png

图片来源:123RF


需要注意的是,NAFLD患者在几十年后、甚至肝硬化发展之后才得到诊断并不少见。除非患者有门脉高压的证据(例如脾肿大和血小板减少症)或出现肝相关并发症,否则通常难以识别出NAFLD。此外,NASH和纤维化通常有着共同的发展趋势,但在肝硬化阶段,脂肪变性或HASH特有的特征将不再明显。因此,大多数隐源性肝硬化(指原因不明的肝硬化)患者,如果合并有代谢疾病、又无其他已知肝病的,可能实际也患有NASH,只是临床特征不再明显。


由于患病率高,NAFLD已经成为终末期肝病的第二大主要原因。在美国等待肝移植的成年人中,NAFLD也是第二大最常见的原发性肝癌病因。在欧洲,NAFLD现在占每年移植病因的8.4%。疾病自然史和模型研究同样表明,由于NAFLD而患有晚期肝病和肝细胞癌等不良结局,不仅患者总数在增加,NAFLD这一病因在所有这些疾病中的占比也在增加。


加快病情发展的危险因素

在大多数患者中,肝脏疾病是稳定或缓慢进展的,不会很快导致肝硬化或肝脏相关死亡。然而,一小部分患者会发展为晚期肝纤维化,并有可能发展为晚期肝病和肝细胞癌。不同患者的疾病进展速度和临床结局各不相同,这可能是由于驱动疾病发展的因素不同。


比如,合并疾病会加速病情进展。文章特别指出,2型糖尿病与晚期纤维化、肝硬化相关并发症和肝病死亡风险增加两倍以上有关。肥胖(BMI > 30 kg/m2),血脂异常(HDL-C偏低、甘油三酯偏高)和高血压,也与严重肝病的风险增加相关,尽管影响程度小于2型糖尿病。此外,胰岛素抵抗、垂体机能减退也是危险因素。60岁以上NAFLD患者也比年轻患者患晚期纤维化的风险更高。


从生活习惯来看,摄入果糖、胆固醇、酒精也会促进疾病进展,锻炼和咖啡则有保护作用。此外,一些基因也会影响疾病发展,PNPLA3基因与NAFLD严重程度、肝细胞癌的发展以及死亡率有关。


但NAFLD患者的主要死因还不是肝病


尽管NAFLD患者面临着进行性肝病的风险,但值得注意的另一点是,NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病,其次是肝外恶性肿瘤(如结直肠癌或乳腺癌)。


尽管目前尚不清楚NAFLD在多大程度上直接影响心血管疾病的发展,但NAFLD和心血管疾病共有一些心脏代谢危险因素,这些因素可能会导致死亡。比如,NAFLD与某些代谢疾病(尤其是2型糖尿病和高血压)之间存在双向关联。


与普通人群相比,NAFLD患者发生癌症的风险高1.9倍,特别是肝癌、胃肠道肿瘤和子宫癌。其背后的生物学机制,可能NAFLD与内脏肥胖和慢性低度炎症存在关联。


image.png

图片来源:123RF


病情评估和诊疗


合适的评估有助于更好管理患者风险。


目前,临床最常用腹部超声检查来诊断NAFLD,但腹部超声对轻度脂肪变性敏感性较低,晚期纤维化也会影响观察所见。通常,肝活检是组织学检查脂肪变性、炎症、肝纤维化程度并诊断NASH的“金标准”,但因其有创,并不适合广泛应用。


现有非侵入性检测包括:

纤维化评分模型:NAFLD纤维化评分(NFS),Fibrosis-4(FIB-4)指数等。


血液生物标志物:增强型肝纤维化(ELF)评分已在多项横截面研究和临床试验中进行了测试,Pro-C3也已用于早期临床试验。


基于超声的弹性成像来评估肝硬度:瞬时弹性成像已得到广泛评估和应用。


综合评分:FAST评分和NIS4模型。


在诊疗方面,目前尚无获批的NASH治疗方法,文章强调,NASH的管理应采用整体方法,力求将心血管疾病风险降至最低,并减少脂肪变性和全身性炎症的危险因素。在基础代谢疾病控制的同时,健康生活方式和减轻体重对于预防和治疗NAFLD至关重要。


体重减轻超过5%–7%,可以减少肝脏脂肪含量、减轻脂肪性肝炎;体重减轻超过10%时,大部分人甚至都可以减少纤维化,无论采用何种减肥方法。而且,体重减轻还可改善NAFLD及其所有相关的心脏代谢合并疾病,从而有助于预防心血管和恶性肿瘤的风险。


而对于未患病人群,改善饮食、坚持锻炼同样能够降低NAFLD的患病风险,即便在高遗传风险的人群中也是如此。



参考资料


[1] Elizabeth E Powell, et al., (2021). Non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

[2] 非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 更新版)