使用社交账号登陆

当前位置: 主页 > 前沿 > 生物 • 医学

张辰宇团队阐明食物miRNA被胃吸收的分子机制

时间: 2020年08月19日 | 作者: Admin | 来源: Bio生物世界
研究发现,哺乳动物胃中的SIDT1蛋白介导食物miRNA的吸收,进而使其在动物体内发挥生物学功能。


image.png


2020年8月17日,南京大学张辰宇教授团队在 Cell Research 杂志发表最新研究成果:SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs。



早在2011年,张辰宇团队首次发现了食物中的植物miRNA可以被哺乳动物吸收,并跨界调控动物靶基因的表达,颠覆了此前外源核酸不能被哺乳动物的消化道完整吸收,并在体内有生物学功能的经典生物化学概念,也从一种新的维度对于俗语“人如其食(You are what you eat)”进行了科学解释:一定程度上,食物可以影响摄食者。



2014年,张辰宇团队在 Cell Research 杂志发表论文,首次证明了植物miRNA可能是中药的活性成分,发现一种在金银花中丰富的植物miRNA——MIR2911,可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在内的甲型流感病毒(IAV),饮用金银花汤剂可以抑制病毒复制,预防IAV感染,并减少H5N1诱导的小鼠死亡。



2020年8月,张辰宇团队在 Cell Discovery 杂志发表论文,通过临床试验证实,金银花MIR2911能够直接抑制新冠病毒的复制,加速新冠肺炎患者的核酸转阴时间。



此外,2015年,张辰宇团队在 Protein & Cell 杂志发表的一项研究表明,外源植物miRNAs以及人工合成的siRNAs可通过胎盘转移,直接调控胎儿的基因表达,也颠覆了核酸不能通过哺乳动物胎盘的传统观点。



虽然这一系列研究,以及越来越多的来自其他科研团队相关的研究,都支持了外源miRNA可以跨界调控这一新观点,但仍遗留了一个最大的问题和争论:


外源miRNA如何在消化道保持稳定并被吸收,其吸收的具体机制是什么? 


因为在传统的观念中,如果RNA能被完整地吸收,需要克服两大障碍:


1、RNA的降解问题,RNase存在非常广泛,对比DNA等其他分子,RNA极其容易降解,因此,RNA这种生物大分子不太可能在消化道中保持完整;


2、RNA是核酸大分子,其化学性质决定了RNA不能自由穿透细胞膜进入细胞,需要有特定的转运机制才能进入细胞,而之前在哺乳动物体内并没有发现负责转运RNA的蛋白。


基于以上的观点,人们推定:口服RNA或者食物中的RNA,即完整的外源RNA不能被哺乳动物消化道吸收。


在这项最新研究中,张辰宇团队首次揭示了食物miRNA的吸收机制,证明了动物体内的胃粘膜顶细胞上的SIDT1是摄取食物miRNA的关键蛋白。SIDT1敲除小鼠的血液中外源miRNA的基础水平显著降低,且对外源miRNA的吸收功能受损。


在传统的观念里,人们一直认为胃只在机械性消化过程中扮演重要的角色,而大多数营养素——包括单糖,氨基酸,单核苷酸和无机盐,主要吸收在含有丰富消化酶的小肠之中。


有趣的是,和传统的生理学观点不同,他们明确了胃是食物miRNA吸收的主要部位,而SIDT1敲除小鼠的胃呈现显著减弱的食物miRNA吸收。进一步的机理分析表明,胃粘膜顶细胞经SIDT1介导吸收外源miRNA依赖低pH环境。



此外,通过口服给药的方式,MIR2911经SIDT1介导吸收后,可以起到改善小鼠肝纤维化的治疗作用,而在SIDT1敲除小鼠的疗效却并不明显,这为口服的小RNA疗法提供了启示。



总体来说,这项研究的重要性主要体现在以下几个方面:


1、这项研究首次揭示了SIDT1介导食物miRNA吸收的分子机制,为“哺乳动物能吸收并利用食物miRNA——近十年来细胞外RNA研究领域中最具突破性和争议性的发现之一”提供了有力证据,从而结束了这个领域长达10年的争论。


2、从传统消化生理学的角度,胃是储存食物的器官,本身的吸收功能很弱,仅吸收少量的水、无机盐、和少数的几种物质(如酒精和阿司匹林)等,而大分子核酸需经肠道先消化成小分子的核苷酸、核苷和碱基,再被吸收入肠上皮细胞。这项研究突破了这一传统认知,发现了胃的新功能和核酸吸收的新途径——胃直接吸收食物中的miRNA。


3、SIDT1介导食物miRNA的吸收依赖低pH环境,也从进化的角度解释了为什么动物消化系统能完整地吸收利用外源miRNA——在胃内的pH值始终保持低水平的酸性环境中,RNase基本没有活性,保证了外源miRNA在胃里的稳定性。


4、通过口服给药的方式,MIR2911经SIDT1介导吸收后,能减轻小鼠的肝纤维化。这种天然的吸收途径,为基于小RNA的治疗提供了新的策略,也为基于RNA的药物开发提供了潜在方向。