张辰宇团队阐明食物miRNA被胃吸收的分子机制

研究发现，哺乳动物胃中的SIDT1蛋白介导食物miRNA的吸收，进而使其在动物体内发挥生物学功能。

2020年8月17日，南京大学张辰宇教授团队在 Cell Research 杂志发表最新研究成果：SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs。

早在2011年，张辰宇团队首次发现了食物中的植物miRNA可以被哺乳动物吸收，并跨界调控动物靶基因的表达，颠覆了此前外源核酸不能被哺乳动物的消化道完整吸收，并在体内有生物学功能的经典生物化学概念，也从一种新的维度对于俗语“人如其食（You are what you eat）”进行了科学解释：一定程度上，食物可以影响摄食者。

2014年，张辰宇团队在 Cell Research 杂志发表论文，首次证明了植物miRNA可能是中药的活性成分，发现一种在金银花中丰富的植物miRNA——MIR2911，可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在内的甲型流感病毒(IAV)，饮用金银花汤剂可以抑制病毒复制，预防IAV感染，并减少H5N1诱导的小鼠死亡。

2020年8月，张辰宇团队在 Cell Discovery 杂志发表论文，通过临床试验证实，金银花MIR2911能够直接抑制新冠病毒的复制，加速新冠肺炎患者的核酸转阴时间。

此外，2015年，张辰宇团队在 Protein ＆ Cell 杂志发表的一项研究表明，外源植物miRNAs以及人工合成的siRNAs可通过胎盘转移，直接调控胎儿的基因表达，也颠覆了核酸不能通过哺乳动物胎盘的传统观点。

虽然这一系列研究，以及越来越多的来自其他科研团队相关的研究，都支持了外源miRNA可以跨界调控这一新观点，但仍遗留了一个最大的问题和争论：

外源miRNA如何在消化道保持稳定并被吸收，其吸收的具体机制是什么？ 

因为在传统的观念中，如果RNA能被完整地吸收，需要克服两大障碍：

1、RNA的降解问题，RNase存在非常广泛，对比DNA等其他分子，RNA极其容易降解，因此，RNA这种生物大分子不太可能在消化道中保持完整；

2、RNA是核酸大分子，其化学性质决定了RNA不能自由穿透细胞膜进入细胞，需要有特定的转运机制才能进入细胞，而之前在哺乳动物体内并没有发现负责转运RNA的蛋白。

基于以上的观点，人们推定：口服RNA或者食物中的RNA，即完整的外源RNA不能被哺乳动物消化道吸收。

在这项最新研究中，张辰宇团队首次揭示了食物miRNA的吸收机制，证明了动物体内的胃粘膜顶细胞上的SIDT1是摄取食物miRNA的关键蛋白。SIDT1敲除小鼠的血液中外源miRNA的基础水平显著降低，且对外源miRNA的吸收功能受损。

在传统的观念里，人们一直认为胃只在机械性消化过程中扮演重要的角色，而大多数营养素——包括单糖，氨基酸，单核苷酸和无机盐，主要吸收在含有丰富消化酶的小肠之中。

有趣的是，和传统的生理学观点不同，他们明确了胃是食物miRNA吸收的主要部位，而SIDT1敲除小鼠的胃呈现显著减弱的食物miRNA吸收。进一步的机理分析表明，胃粘膜顶细胞经SIDT1介导吸收外源miRNA依赖低pH环境。

此外，通过口服给药的方式，MIR2911经SIDT1介导吸收后，可以起到改善小鼠肝纤维化的治疗作用，而在SIDT1敲除小鼠的疗效却并不明显，这为口服的小RNA疗法提供了启示。

总体来说，这项研究的重要性主要体现在以下几个方面：

1、这项研究首次揭示了SIDT1介导食物miRNA吸收的分子机制，为“哺乳动物能吸收并利用食物miRNA——近十年来细胞外RNA研究领域中最具突破性和争议性的发现之一”提供了有力证据，从而结束了这个领域长达10年的争论。

2、从传统消化生理学的角度，胃是储存食物的器官，本身的吸收功能很弱，仅吸收少量的水、无机盐、和少数的几种物质（如酒精和阿司匹林）等，而大分子核酸需经肠道先消化成小分子的核苷酸、核苷和碱基，再被吸收入肠上皮细胞。这项研究突破了这一传统认知，发现了胃的新功能和核酸吸收的新途径——胃直接吸收食物中的miRNA。

3、SIDT1介导食物miRNA的吸收依赖低pH环境，也从进化的角度解释了为什么动物消化系统能完整地吸收利用外源miRNA——在胃内的pH值始终保持低水平的酸性环境中，RNase基本没有活性，保证了外源miRNA在胃里的稳定性。

4、通过口服给药的方式，MIR2911经SIDT1介导吸收后，能减轻小鼠的肝纤维化。这种天然的吸收途径，为基于小RNA的治疗提供了新的策略，也为基于RNA的药物开发提供了潜在方向。

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