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运动能达到的健身效果,一颗药丸就能搞定?

时间: 2017年11月23日 | 作者: Nicola Twilley | 来源: 纽约客
科学家正在尝试通过药物达到无需运动就能保持身体健康的效果。

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在美国圣地亚哥,索尔克(Salk)生物研究所的灰色塔楼完全浸没在海上的雾气中。朴素的大理石中央庭院寂静又荒芜,南面的草地是一片常用于太极和瑜伽课的静谧之所,看上去同样毫无生机。不过,透过混凝土墙壁上的通风口,能闻到一丝氨臭味。这种气味的来源,是实验室中的2000多笼啮齿动物。在一间办公室里,生物学家罗恩·埃文斯(Ron Evans)向我介绍了两种试验样本:“沙发土豆鼠”和“兰斯·阿姆斯特朗鼠”(注:阿姆斯特朗曾因环法自行车赛七连冠被视作美国英雄,他与这些小鼠还有一个相似点:他们都服用了最前沿的药物)。

 

沙发土豆鼠在试验中代表着着典型的美国大众形象。它们每天的运动仅限于偶尔朝着装满标准“西式饮食”的碗晃悠几步,这种“西式饮食”几乎都是由脂肪和糖类组成,据说吃起来和曲奇泥一个味道。这些小鼠呈现出一副嗜睡的颓态,靠着新鲜柔软的垫料,稀疏且油腻的毛发下的脂肪团清晰可见。阿姆斯特朗鼠的饲养环境和沙发土豆鼠别无二致,尽管吃的不好也缺乏运动,却苗条紧致。当它在笼子里嗅来嗅去的时候,眼睛和皮毛闪闪发亮。埃文斯说,它健康外形和年轻活力的秘密就在于每天服用GW501516,这是一种不需要运动就能达到健身效果的药物。

 

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位于圣地亚哥的索尔克生物研究所

 

毕竟,对多数人来说,运动本身并不舒适。我和埃文斯坐下来聊天。埃文斯看上去有60多岁,身穿着条纹polo衫,显得干净整洁。2007年,埃文斯开始用这种通常被称作516的药物来做试验,希望能从中发现调控人类代谢的基因如何开启和关闭的线索,这也是他整个科研生涯想探究清楚的问题。

 

埃文斯告诉我,小鼠喜欢跑步,当他在鼠笼里安放运动转轮时,它们一个晚上就能跑几英里。荷兰莱顿大学的科学家几年前的一项研究表明,夜间运动并不只是在排解实验室生活的压力。他们在城市公园安静的角落里放置了一个运动转轮,一旦有小鼠使用,就将触发用于监控的夜视摄像机。结果表明,野生小鼠几乎就没让转轮停下来。尽管它们每天在觅食、求偶、躲避天敌时都进行了大量运动,但小鼠仍然会主动选择奔跑,它们在转轮上一次最多能跑18分钟,并且随后会返回重复这个过程。

 

不过,阿姆斯特朗鼠的例子已经很清楚了,有时候单单靠运动是不够的。当埃文斯开始给那些经常玩转轮的实验鼠吃516药物时,他发现服用药物4周后,从跑步距离和时长来看,老鼠的耐力提升了75%之多。同时,它们的腰围和体脂率下降、胰岛素耐受程度下降,肌肉构成比率向“慢肌纤维”转换,这种肌肉纤维不易疲劳、能燃烧脂肪,在长跑运动员体内占主导地位。埃文斯把最初的实验结果发表在2008年的《细胞》杂志上。今年,他表示如果让那些吃“曲奇泥”的小鼠去运动,那些服用516八周的小鼠比不服药的同伴能多跑将近一个半小时。他说:“我们可以用药物取代运动。

 

夭折的516试验

 

这个药物通过模拟长期运动对特定基因——PPAR-δ的影响,从而发挥作用。像所有基因一样,PPAR-δ通过化学物质传达指令。这种基于蛋白质的信号,可以告诉细胞做什么、以什么为能源、清除哪种废物等等。516结合在这个基因的受体上,改变受体结构,从而改变了基因传达信息。而改变的结果,是放大了代谢和燃烧脂肪的信号,同时抑制糖的代谢和燃烧。埃文斯的用药组小鼠更能跑,一部分原因是,它们的肌肉接到信号要燃烧脂肪、保留碳水化合物,这意味着它们在运动时“撞墙”,也就是肌肉因肌糖原耗尽而疼痛的时间得以延后。

 

药物516通过数十种途径引起了人体生化指标的改变,这些改变通常出现在马拉松训练中,对健康有实实在在的有利影响。埃文斯称这种化合物为“训练药丸”。但即便埃文斯了解516的细微作用机制,他并不知道在自然的运动中,是什么分子诱发了这种改变。的确,摆在每个想要研发运动替代药物的人面前最重大的挑战之一,就是物理运动引发的生理过程仍然是未知的。我们知道在公园里跑一小圈有许多好处,但科学家很难解释运动是怎样带来好处的。

 

化合物516是由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)实验室于上世纪90年代末研制的。生物化学家蒂姆·威尔森(Tim Willson)首先发现了这种药物,当时他负责的研究小组致力于寻找能结合PPAR-δ受体的物质。在此之前,人们发现与类似基因受体结合的化合物,能有效地治疗糖尿病,这为516的发现奠定了基础。威尔森的团队检测了化合物516,一开始是在试管,后来又在肥胖的中年猴子身上做实验,结果很令人振奋。近期他告诉我:“我们发现好胆固醇的含量有惊人提升,坏胆固醇则有同样幅度的下降。”他还提到516也能降低胰岛素和甘油三酯水平。综合这些功效,516似乎有望治疗众所周知的“代谢综合征”了。代谢综合征包括一系列症状,包括肥胖、高血压以及高血糖,也是心脏病和糖尿病的先兆。据估计,在美国,超过三分之一的成年人患有代谢综合征,这也使516的潜在利润颇为丰厚。葛兰素史克将这个药物一直做到了II期临床试验,证实了药物在没有任何副作用的情况下,成功降低了胆固醇水平。

 

但是,2007年,葛兰素史克决定暂停516的试验。当时公司正要开展大规模且昂贵的III期临床试验,试验已获FDA批准,就在这时长期用药的毒性测试结果出来了。比起没有用药的同伴,大剂量用药超过2年(相当于实验鼠的一生)的实验鼠中,患癌的比例更高。肿瘤的范围遍布全身,从舌头到睾丸。这样的结果不可避免地让葛兰素史克决定停止试验。如果大剂量用药可能增加老年小鼠的患癌风险,想要确证低剂量用药在人体不会出现类似结果的唯一办法,只能是进行一项长达70年的临床试验。没有这个证据,FDA很可能会认定,该药的潜在风险比高胆固醇的实际危害更严重。

 

然而,在其他地方,针对516的试验还在继续。2001年,威尔森发表文章描述了化合物的结构和临床效果,这使得其他实验室能够合成516,以用于科学研究。罗恩·埃文斯在葛兰素史克研究者放弃研究的同一年,在索尔克生物研究所开始了关于516的工作。随后,他研发了一个药效稍弱的版本,他希望毒性也会随之减弱。

 

更多候选者

 

516并不是唯一一种处于研发过程中的“训练药丸”。在英国南海岸的南安普顿大学,我见到了化学生物学家阿里·塔瓦索里(Ali Tavassoli),他非常年轻只有42岁,尽管体型精瘦却给人活力十足的感觉。在一次偶然的机会中,塔瓦索里接触到化合物14,当时他正在设计方法筛选新型抗癌药,而现在,他的实验室成为了运动替代药物研发的领先者。在最近的论文中,他和同事们发现,高脂饮食的肥胖、少动小鼠,在服用化合物14后,血糖水平在一周内就达到了正常值,同时体重也减轻了5%。他说,化合物14的作用是欺骗细胞让它们以为自己的能量即将耗尽,于是消耗更多身体储备的能量。

 

同时,波士顿的哈佛细胞生物学家布鲁斯·施皮格尔曼(Bruce Spiegelman)发现了两种有效的运动激素。其中之一的鸢尾素(irisin)通过代谢,将小鼠储备型的白色脂肪变成了充满线粒体、能消耗能量的棕色脂肪,施皮格尔曼说他发现这种代谢可能也会提高脑部与学习记忆相关的健康蛋白水平。现在他正在研究第三种化合物,我去他实验室拜访时,他邀请我用显微镜看培养皿里光滑呈圆形的肌纤维,研究人员即将要用药物刺激这些切片。通过这种方式,研究者能高效筛选出有前景的化合物,随后才会应用到完整的小鼠身上。

 

我注意到这些纤维是深红色的,很像生金枪鱼的颜色。施皮格尔曼解释说,这是慢肌纤维的常见特性,在持续的运动中会燃烧脂肪、不易疲劳。快肌纤维更有力量,但也更容易疲惫,因消耗碳水化合物呈现更浅的粉色。拿来和鱼相提并论也非偶然。在施皮格尔曼的研究中,他发现金枪鱼的一个基因突变,对于肌纤维的比例起到了关键作用。结果就是,金枪鱼所有的肌肉都是慢肌纤维,这也造就金枪鱼独特的肌肉颜色和肉质。施皮格尔曼现在正与其他研究人员合作,希望将该突变转入更易养殖的鱼体内,比如鲤鱼或者鲑鱼,把它们“金枪鱼化”,这样就能减少对野生蓝鳍金枪鱼的需求。

 

施皮格尔曼、埃文斯和塔瓦索里研究的是不同的化合物,但他们的研究途径颇为类似,那就是从数以千计的化合物中筛选出1到2种能展现运动正面效果的化合物。其他研究者正在从对立方向入手解决问题,他们试图整合运动引发的所有生化反应,这也将为药物研发添砖加瓦。明年,美国国立卫生院会着手开展一个宏伟的五年项目,研究大约3000人运动之后,所有发生改变的主要分子。

 

谁需要去冒险?

 

任何药物要获取FDA的批准,研发者首先要证明它能治疗某些疾病。但目前,FDA还没有将代谢综合症认定为疾病,更不用说仅仅缺乏运动了。因此,对于运动药丸的研发者,他们必须要迈出这一步。他们还希望,药物一旦上市,还能有更广泛的适用范围。埃文斯指出,在80年代后期,他汀类药最初是被批准专门治疗那些心脏病的人;但30年后,它们已经成为数千万高胆固醇患者的常规处方。有了这个先例,Mitobridge正在测试用516来治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy)。这种无法治愈的遗传病会导致患者出现严重的肌肉活动障碍,患者的平均存活年龄只有26岁。埃文斯说:“获得药物审批的经济效益使杜氏肌营养不良症成为一个很好的目标。这是一种缺乏好药的疾病,患病的孩子很多都过早夭折。这些因素会使药物更易获得FDA的批准。”

 

不过即使一切顺利,距离516上市还需数年的大量试验。尽管埃文斯确信他改良后的药物是安全的,但任何影响代谢过程的分子都必然和体内的其他分子相互作用,但我们对作用方式还不了解。尽管如此,埃文斯和施皮格尔曼都相信,在未来10到15年内,模拟运动效果的合法药物将会面世。

 

塔瓦索里却对此持怀疑态度。他的主要研究对象是癌症,他非常清楚细胞代谢的巨大变化与肿瘤生长有关。他担心的是,人为地提高肌肉细胞耗能速度没有好处,还对身体其他部位产生长期影响。他说:“这些都不是好消息。”

 

所有的药物都有风险,问题在于,那些可能的好处是否值得让我们冒险。对于患有杜氏肌营养不良症的人来说,服用516是完全合理的。在其他一些情况下,短期服用运动替代药也可能非常有用。例如,太空站中的宇航员每天要花两个小时借助器材做运动,以减轻低重力环境引起的肌肉萎缩和骨质流失症状。但当他们6个月后返回地球,仍会患轻度的骨质疏松症,肌肉力量也大幅下降。同样,处于手术恢复期或使用呼吸机的病人,还有老年人,可能也值得用运动替代药物赌一把。在40岁之后,所有人每10年就会失去大约8%的肌肉,在70到80岁之间还会再下降15%,即使是运动员也不能幸免。由此导致的身体虚弱可能是致命的:近一半因髋关节骨折而住院的老年人再也没能回家。

 

改变人类生活方式?

 

在美国,大约80%的成年人达不到每周150分钟的建议运动量。从公共卫生的角度来看,缺乏运动是21世纪最重要的问题之一。最近的一项研究发现,2008年在欧洲的所有死亡案例中,有7%可能是由于缺乏运动造成的——是肥胖引起的死亡人数的两倍多。“那么,对那些人来说哪个结果会更好呢?”516的最初研发者威尔森问我。“反复强调让人每天运动30分钟,还是简单地吃片药?”

 

另一方面,为什么多数人类不像小鼠一样热衷于运动呢?加州大学河滨分校的生物学家希尔多·加兰(Theodore Garland)指出这样一种理论:人类发展的很大一部分动力来源于节约能源的需要,在演化过程中,不同物种会发展出各自的神经化学奖励系统,这种系统会根据生存需要,决定物种对运动的喜好程度。不同于设计运动替代药物,他选择了一种不同的药物解决方案。他说:“就我个人而言,我更感兴趣的是,能否通过药物,提高我们参与运动的动力。”

 

埃文斯说:“在很多人的眼里,研发运动替代药是件坏事。他们说,我们正在试图破坏美国的运动氛围。”更准确的说法是,无论好坏,埃文斯等人的研究可能都会重新定义“运动”——正如此前的新陈代谢研究重新定义食物一样。在19至20世纪,科学家发现了维生素、矿物质和植物化学物质,简单的“食物”也逐渐转变成了“营养物质”。这种观念上的转变为膳食金字塔、营养标签的兴起,以及所谓“超级食品”和代餐棒的出现铺平了道路。在未来几年,随着研究为我们提供理解、量化体育活动的新方法,我们和运动的关系肯定会发生改变。晨跑将被归类为有益化学物质的良好来源,运动可能会被重新设计,以优化其分子结果。

 

尽管516还没有被批准成为正式药物,但已经有很多人在服用它了。一旦一种新化合物的结构被公布出来,化学供应实验室就能自由合成,当然仅限于“研究目的”。516易于合成、成本相对低廉,而且在网上很容易买到。最初的使用者是那些想拔得头筹的运动员。2009年,世界反兴奋剂机构将516加入了违禁药物清单,现在已成常规检测项目。从那时起,至少有6名职业自行车运动员因为服用该药而被禁赛。

 

最近,516在一部分男性中流行起来。在互联网的某些特殊角落里,他们用匿名交流服用516后的反应。

 

我加过几个论坛,询问这些人服用516的经历。大多数人都不愿意说话,更别提被认出来了。最终,一位昵称为“Iron Julius”的使用者同意与我通信。他说,516让他感觉十分良好。他向我推荐这种药物:“哥们儿,试试吧。它不会扰乱激素,它会提高你的表现。”

 

于是,我买了一些。几周后,一个装有20mg 516的瓶子被寄了过来,里面装着乳白色液体,带有一种卸甲油的淡淡味道。一个标签提示我“查看相关的信息”但我并没有看到任何关于剂量的指示信息。下方写着两个相互矛盾的短语:“处方药”和“禁止用于人体”。

 

我给这个药物的设计者蒂姆·威尔森打了电话,问他是否会服用它。“不会”,他毫不犹豫地表示,“不会”。我联系了其他研究人员,发现他们中没一个服用过任何形式的运动替代药。我把瓶子放在桌子的一边,我思考的不仅是它可能是致癌物,还有一个事实,那就是我真的很喜欢运动,而且运动量很大。从那以后,瓶子一直放在我的桌子上,并没有干扰到我。

 

撰文 Nicola Twilley

翻译 王瑞琪

审校 杨心舟 吴非

 

原文链接:

https://www.newyorker.com/magazine/2017/11/06/a-pill-to-make-exercise-obsolete


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