抑制敏感神经，预防偏头痛

 

 

这位63岁的行政长官简直无法完成自己的工作，他成年后的大部分时间都受到偏头痛的严重影响，近期这种疼痛又不断来袭。他给一位朋友写信说：“只有早晨的一小会儿时间里，我能够阅读、写作或思考。”在那之后，他就得把自己关在一间黑屋子里，一直到晚上。1807年的早春，在第二任期内，杰斐逊总统每天下午都会因世界上最常见的神经疾病而丧失行动能力。

这位《独立宣言》的共同起草者一直没能完全战胜他口中的“周期性头痛”，即使在1808年后，他头痛的问题稍微缓和了些。两个世纪后的今天，仍有3 600万美国患者承受着当时杰斐逊总统曾经感受过的痛苦。当时，杰斐逊总统经常使用含有奎宁的树皮酿成的调制品自我治疗，如今，偏头痛患者也会尝试各种各样的治疗方法，从心脏病药物、瑜伽到草药，不一而足。现代医学寻找偏头痛病因的努力再三失败，直到目前为止还是很难提供可靠的缓解办法，因此患者们只有继续尝试。

不过，漫长而又古怪的偏头痛历史正在发生改变。神经病理学家相信，他们找到了引发这种头痛的神经系统了，这套系统非常敏感。他们试验过可以抑制这个系统过度活跃的药物，现在已经到了研发的最后阶段。这种药物可能将在2016年获得美国食品及药品管理局（FDA）的批准，如果成功，它将是第一批专门用来预防偏头痛发作的药物。在目前的研究（涉及约1 300名患者）中，药物已经显示了良好的前景，如果最终结果不负所望，将会有数百万人的头痛问题得到解决。

“这彻底改变了我们治疗偏头痛的思路。”梅奥诊所亚利桑那校区的神经病理学家戴维·多迪克（David Dodick）说，他同时也是国际头痛学会（International Headache Society）的主席。虽然我们有专门为偏头痛设计的药物，能够在头痛发作后有效抑制疼痛，但对患者和医生来说，终极目标一直是预防。

偏头痛影响着全世界7.3亿人，一般发作的持续时间为4到72小时。大部分患者不定时发作，每个月发作的时间大约在4天以内。还有大约8%的患者是慢性疼痛，每个月至少有15天都处在头痛中。在头痛发作之后，患者往往会出现乏力、情绪改变、恶心和其他症状。约30%的偏头痛患者会在头痛来袭之前出现视觉障碍的“先兆”（aura）。

每年因为偏头痛对经济造成的负担非常高，将直接的医疗支出和间接因为工作日缺勤等原因造成的损失估计在内，美国每年会因此损失170亿美元。

在5 000年前，古巴比伦的文献中首次描述了偏头痛的症状，5 000年的时间，既反映了我们对这种疾病的理解逐渐在加深，同时也反映了我们对此近乎可笑的无知。在希腊－罗马时期，常见的疗法包括放血疗法、环锯术，还有用烧红的铁条烧灼剃光头发的头皮。这些盲目的疗法中，最离谱的一种出现在公元10世纪。阿拉伯的眼科医生阿里·伊本·伊萨（Ali ibn Isa）在其他方面都非常睿智，但针对偏头痛时，他却建议把一只死掉的鼹鼠绑在头上。19世纪，用电在医学实践中风行一时，偏头痛患者照例被各种发明折腾，其中就包括水电浴——基本就是一盆通了电的水。

到了20世纪早期，受到偏头痛患者颞动脉强烈搏动的启发，临床医生把注意力转向了血管的作用，这种转移的另一个原因是，有患者描述了搏动痛时压迫颈动脉会感觉到痛觉缓解。在那之后的几十年，人们认为偏头痛主要是脑中血管舒张引起的。

20世纪30年代末，一篇公开发表的论文描述了酒石酸麦角胺（ergotamine tartrate，一种能够收缩血管的生物碱）的药用效果，更进一步巩固了之前的认识。虽然酒石酸麦角胺有一系列副作用（包括呕吐和药物依赖），但它的确让患有偏头痛的患者不再头疼。

然而，在下一轮的研究中表明，即使血管舒张可能是答案中的一部分，但也不是偏头痛患者大脑中唯一的异常。20世纪70年代，陆续有很多患有偏头痛的心脏病患者向医生反映，他们用来缓解心跳加速的β受体阻滞剂同时也降低了偏头痛的发作频率。接受癫痫和抑郁症治疗的偏头痛患者，以及接受肉毒杆菌注射整形的患者也报告说症状缓解了。因此，头痛专科医生开始为偏头痛开出“借来的”药物处方。后来，FDA批准了其中5种药物用于治疗偏头痛。人们并不知道这些借来的药为什么会有效，药物本身也只对45%左右的病例有效，而且还伴随一系列副作用。多迪克说，这些药物可以从不同的层面作用于大脑和脑干，降低大脑皮层和疼痛传导通路的兴奋性。

第一批专用于偏头痛的药物——曲坦类药物（triptans）诞生于20世纪90年代。纽约市蒙蒂菲奥里头痛中心（Montefiore Headache Center）的负责人理查德·李普顿（Richard Lipton）说，基于早前对偏头痛主要由血管舒张引起的观点，研究人员研发处了曲坦类药物；他们认为曲坦类药物能够抑制血管舒张。讽刺的是，后续研究表明，曲坦类药物实际上是破坏大脑中疼痛信号的传导，收缩血管并不必要。李普顿说，“不管怎么说，它们是有效的。”在对133项曲坦类药物的深入调查研究中发现，这类药物在2小时内可以缓解42%到76%患者的头痛问题。通常，人们会在头痛发作后服药抑制疼痛，它已经成为上百万患者最可靠的首选药。

但是，曲坦类药物无法做到预防头疼的发作，而这正是加利福尼亚大学旧金山分校头痛中心负责人彼得·戈德比（Peter Goadsby）30多年来梦寐以求的。20世纪80年代，为了达成这个目标，戈德比钻研了三叉神经系统，人们一直知道这个神经系统是大脑中主要的疼痛通路，他怀疑，偏头痛就是通过这个系统在捣鬼。动物实验表明，三叉神经系统中，从大脑后侧发出、包绕面部和头部不同部分的神经分支中，过分活跃的细胞会对温和的光亮、声音和味道作出反应，释放出传导疼痛信号和导致偏头痛的化学物质。这些细胞的敏感性较高，甚至可能遗传，80%的偏头痛患者都有相关的家族史。

1988年，戈德比作为共同作者发表了自己在本领域中的第一篇论文，包括多迪克在内的其他研究者也在随后加入了这个研究。他们的目标是找到阻断疼痛信号的方法。在偏头痛患者的血液中，有一种化学物质的表达水平很高，这种叫做降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的物质是一种神经递质，在头痛发作时，由神经传导路径上的一个神经细胞释放，再逐步激活下一个神经细胞。要想将火力瞄准CGRP十分困难，因为很难找到一种分子只对这种神经递质起作用，而不影响其他的重要物质。

控制和设计蛋白质的能力提高之后，一些制药公司开发了对付偏头痛的单克隆抗体。这些专门设计的蛋白质会和CGRP分子或三叉神经细胞表面的CGRP受体紧密结合，预防细胞被激活。多迪克说，新药“好比精确制导的导弹，直接奔向目标”。

当科学家能够明确了解药物的工作原理和药物的特异性后，多迪克和戈德比等人十分兴奋。在两项涉及380名患者（这些患者每月至少有14天会受严重偏头痛的侵袭）的安慰剂对照试验中，单次剂量的CGRP控制药物就会使头痛发作的天数减少60%以上（其中一项是63%，另一项是66%）。此外，在第一项为期24周的研究里，有16%的患者在12周内完全没有复发。现在更大规模的临床试验正在推进中，科学家试图确定这些药物是否有效。

迄今为止，CGRP药物在预防方面的效果比任何从心脏病或者癫痫治疗中借来的药物都要好，副作用也少得多。现在每月仅需注射一次就可以应对偏头痛。

专家们也在探索其他疗法，包括通过前额和眼睑的手术为三叉神经分支释放压力以及经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS，一种改变神经细胞活性的无创疗法）等。

李普顿说，在TMS试验中，他也获得过一些好的反馈，但后来的经验表明这些治疗都“令人失望”，戈德比则觉得手术和其他的手段都显得有点绝望，“它们给我的感觉是在哀声求援。假如我们对偏头痛的认识能够更加深入，我们就会更清楚接下来应该怎么做。”

虽然偏头痛的起因可能在于三叉神经系统，但这套系统为什么会出现细胞的过度活跃？对戈德比来说，这仍然是个谜。他在思考着：“在遗传了偏头痛时，患者到底遗传了什么？为什么有的人会患病，而有的人不会？”如果研究者能够解开了偏头痛的遗传学之谜，给现代人造成巨大痛苦的“周期性头痛”问题也将随之化解。