这些孩子8岁就来了月经，但更大的问题还在后面

据现有记录，1939年，埃德蒙多·埃斯科梅尔（Edmundo Escomel）博士在医学杂志La Presse Médicale上报道了一个病例。患者名为莉娜·玛塞拉·梅迪纳·德胡拉多（Lina Marcela Medina de Jurado），1933年9月在秘鲁出生。但在1939年，年仅5岁多的德胡拉多居然诞下了一名健康的男婴。

她被送到医院，起初是因为父母发现她腹部隆起，怀疑她长了肿瘤。但经医生诊断，那时她已经怀孕7个多月了。后来，她由于骨盆仍较小，接受了剖腹产手术。手术后，医生发现她虽然仅有5岁多，但性器官已经完全成熟——有报告说，她在8个月大时便来了初潮，也有报道称，她从3岁左右起就有了规律的月经。

从如今的认知来看，这是有记录以来最年轻的中枢性性早熟（Central Precocious Puberty）病例。

过早进入青春期

中枢性性早熟是一类最常见的性早熟类型。性早熟或者说青春期提前，是指孩子过早进入青春期（性成熟的过程）。患有这种疾病的儿童会过早出现性征。对于性早熟的女孩来说，通常情况下，她们会在8岁之前身高突增、乳房发育，出现月经或阴道流血。而性早熟的男孩则通常会在9岁前出现睾丸和阴茎增大，长出胡子等。

2023年有研究称，在中国，女孩乳房发育和初潮的中位年龄分别为9.65岁和12.39岁；男孩进入青春期的中位年龄为10.65岁。从全球来看，平均而言，女孩的青春期年龄为10.5岁，男孩的青春期则通常始于11～12岁。重要的是，许多证据表明，越来越多的孩子表现出青春期提前的迹象。究竟是什么影响了进入青春期的年龄？

对于女孩来说，性早熟在90%到95%的情况下是特发性的或者说是未知原因的。而对于男孩，性早熟的原因往往是可识别的，包括中枢神经系统异常、某些罕见的遗传综合征和脑肿瘤等。

据2022年11月发表于Hormone Research in Paediatrics的综述文章，科学家在中枢性性早熟方面的研究突破之一是发现了导致该病的4种基因突变。例如，在2008年，有报道称一名出现中枢性性早熟的8岁巴西女孩的吻素（kisspeptin，由KISS1基因编码的蛋白质）受体基因发生了突变。其次，2010年的一篇报道称，一名1岁就患上中枢性性早熟的男孩身上的KISS1基因出现了突变。后来在2013年，研究人员发现了另一个常见的遗传病因：MKRN3基因的杂合突变，相关患者是从父亲那里遗传了这一缺陷。中枢性性早熟患者中发现的第4种遗传异常是DLK1基因的缺失。

除此之外，最近来自英国剑桥大学的研究人员就影响青春期年龄的遗传因素，做了迄今最大规模的遗传学研究。相关研究发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

这支由剑桥大学带领的国际团队分析了来自欧洲、北美和东亚（包括中国、日本和韩国）约800 000名女性的DNA，发现有1000多个变异会影响第一次月经的年龄，其中有大约600个变异是首次观察到。

据剑桥大学新闻消息，本次发现的近一半（45%）基因变异会导致幼童体重增加，从而间接影响儿童进入青春期的年龄。通讯作者约翰·佩里（John Perry）教授在接受剑桥大学的采访时表示，他们发现的许多基因会加速婴儿和幼儿的体重增加，由此使青春期提前，这可能进而导致孩子成年后出现严重的健康问题。另外，研究表明，有的基因变异还能推迟青春期的出现。例如，研究人员发现，每3800名女性中就有1名携带ZNF483基因的突变，这种突变会导致携带者进入青春期的年龄平均推迟1.3年。

值得一提的是，虽然这些基因是在女孩中发现的，但通常而言，它们对男孩进入青春期的年龄具有同样的影响。当然，影响青春期开始时间的除遗传因素外，还有环境因素，比如身边无处不在的、会干扰内分泌的化学物质。

而且许多证据表明，青春期提前与成年后罹患多种疾病的风险增加有关，包括2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症，而青春期较晚则与成年后健康状况改善和寿命延长有关。

如何治疗

对于青春期提前，显而易见的疗法是抑制青春期的发展。而抑制青春期的疗法要追溯到20世纪60年代前后的研究，当时研究人员发现了可调节生殖系统的关键激素——促性腺激素释放激素（GnRH）。

20世纪50年代，安德鲁·沙利（Andrew Schally）与罗歇·吉耶曼（Roger Guillemin）各自在自己的实验室里，分别从猪和绵羊的下丘脑中提取出了一些化合物。他们发现如果把这些化合物作用于垂体组织，垂体就会释放出某些激素。

比如，一种提取物可以使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），另一种提取物会使垂体释放促甲状腺激素（TSH），还有一种提取物能使垂体释放促性腺激素（GTH），包括黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。他们将这些化合物称作“释放因子”或“释放激素”，比如能诱导促甲状腺激素释放的物质叫做促甲状腺激素释放因子（TSH-RF）或促甲状腺激素释放激素（TRF）。

这两支团队展开了激烈的竞争，致力于确定下丘脑释放因子的具体组成。直到1969年，他们几乎同时确定了TRF的结构，然后便将注意力转向了GnRH。沙利团队成功从160 000只绵羊的下丘脑中分离出800微克GnRH，然后确定了其氨基酸序列，并于1971年率先发表。2个月后，吉耶曼团队也发表了GnRH的氨基酸组成，证实了沙利团队的结果。这些研究为沙利和吉耶曼赢得了1977年诺贝尔生理学或医学奖。

GnRH在大脑下丘脑中产生，是由10个氨基酸组成的肽类激素。它在释放时，会触发垂体分泌更多黄体生成素和卵泡刺激素，从而推动性发育。随着GnRH的发现，研究人员开始对其应用产生了浓厚兴趣，而1978年的一项开创性研究更是改变了GnRH类似物在临床上的应用。

美国内分泌学家恩斯特·诺比尔（Ernst Knobil）与同事研究了下丘脑发生病变的猴子，这种病变会抑制内源性GnRH的分泌。诺比尔等人发现，不同于预期，持续注入GnRH并不会导致垂体恢复释放促性腺激素。不过，如果采用脉冲模式注入GnRH，即每小时给药一次，便可以恢复黄体生成素和卵泡刺激素的分泌。

也就是说，虽然这种激素可以刺激垂体产生促性腺激素，但连续给药可以有效地制止黄体生成素和卵泡刺激素的产生，从而按下青春期的暂停键。这便为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的开发奠定了基础——如今，这样的药物常常被称作“青春期阻滞剂”（puberty blockers）。

1981年晚些时候，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表了一篇里程碑式论文，报道了对5名患有中枢性性早熟的女孩使用长效GnRHa——亮丙瑞林（leuprolide）的治疗效果。该药物以每日皮下注射的形式给药，显著降低了患者体内促性腺激素和雌二醇（一种雌激素）的水平。

这种治疗方式也会导致身高增速放缓，骨骼成熟速度减慢。不过，这些都不是永久性的。只要停用药物，所有激素值均会恢复到治疗前水平，骨骼密度也会恢复，身高也会继续增长，最终达到甚至超过预期身高，表明这种治疗策略是可逆的。可以说，这些开创性结果开启了全球使用GnRHa治疗中枢性性早熟的时代。

诊断的力量

在NBC新闻（NBC news）2023年的一篇报道中，当詹妮弗·本顿（Jennifer Benton）带着乳房已开始发育的5岁女儿看医生时，医生将本顿女儿的身体变化视作“婴儿肥”。直到后来找到另一位专家，才确定她的女儿是患有性早熟，需要临床干预。

对于许多父母来说，那些奇怪的症状有个名字，并且有相应的治疗策略，不禁让人松口气。而为了避免漏诊，医生应该确保患者做必要的身体检查，包括X光检查来确定骨骼生长速度是否较快，以及超声波检查来评估卵巢发育情况，并进行一系列血液检查，以评估相关激素是否高于正常水平。

不过，对于一些孩子来说，性早熟可能不太令人担忧，比如那些发展得没有很快，身高受到的影响也不大的孩子。另外，性早熟患者也并非都需要注射青春期阻滞剂，因为中枢性性早熟以外的性早熟类型需要采用不同的干预手段。

青春期的开始就是童年的结束，从这个角度而言，青春期阻滞剂这样的干预手段可以说是在延长童年了。