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移植大便,治疗肠道感染

时间: 2012年09月14日 | 来源: 环球科学(huanqiukexue.com)

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    当抗生素无法治好重度肠道感染患者时,研究人员的奇招奏效了:向患者移植健康人的大便溶液后,患者很快好转。但这种疗法能否得到推广,却还是未知数。

 

  美国罗得岛州北普罗维登斯的玛丽恩·勃朗宁(Marion Browning)已经黔驴技穷了。近一年来,这位79岁的退休护士深受慢性腹泻之苦。这个痛苦历程,是从医生给她开了抗生素,治疗憩室炎(diverticulitis,结肠壁上形成的小囊袋即憩室所发生的炎症或感染)开始的:抗生素同时杀死了勃朗宁肠道中的有益细菌,令一种能够产生毒素的微生物——艰难梭菌(Clostridium difficile)接管了肠道,开始在她的整个肠道内作乱。

  几个月中,勃朗宁不停进出医院,医生开了大剂量的抗生素给她,以控制艰难梭菌感染。每个疗程结束时,她都会好上一段时间。然而,她体内的艰难梭菌十分难缠:总会有少量细菌逃过一劫。几天内,它们就会开始增殖,折磨人的腹泻随即卷土重来。使用了4个疗程的抗生素后,胃肠病医生说,他已经用尽了他能想到的所有方法。医生建议勃朗宁去找科琳·凯利(Colleen Kelly)——美国布朗大学医学院的一位临床教学工作人员,她正在试验一些新疗法。

  凯利提出了一个听起来很合乎逻辑的治疗方案,但又似乎不大像是个医学方法。她告诉勃朗宁,一般而言,人体肠道内的有益细菌会维持一个动态平衡,抑制致病菌的增殖。这种均衡偶尔可能会被打破,比如标准的抗生素治疗时,不过最后总会恢复平衡。勃朗宁自身的菌群已经失去了恢复平衡的能力,而且可能是永远失去。尽管如此,凯利认为依然有办法让勃朗宁恢复:采集健康者的便样,稀释后注入勃朗宁的结肠,或许就能让勃朗宁的肠道菌群恢复正常。假如供者大便中的有益细菌掌控了局势,在肠道安营扎寨,那么艰难梭菌就会被排挤出局,勃朗宁就将痊愈。

 

 

  勃朗宁从未听过这样的疗法——可以叫做排泄物移植、排泄物细菌疗法或排泄物种群重构,但她愿意做任何尝试。凯利让勃朗宁去找一位健康的便样提供者,她选择了自己49岁的儿子。2009年秋天,勃朗宁接受了常规肠道清洁,然后是结肠镜检查,而她的儿子在前一天晚上服用了通便剂。凯利稀释了大便样本,然后利用结肠镜将稀释溶液喷洒到勃朗宁的大肠内。勃朗宁的腹泻在两天内即告好转,自此再未复发。 

  “我不明白的是,采用这种疗法的医生为什么这么少呢?”现年80岁的勃朗宁说。这种疗法本可惠及数千患者,但美国的法规、研究条例,加上本能的恶心感等复杂因素,也许是该疗法无法推广的阻力。

  

危险的肠道感染

  勃朗宁并不是唯一的成功案例。目前为止,美国、欧洲和澳大利亚的十余位临床医生在医学期刊中报道了自己施行的大便移植案例,已有约300位艰难梭菌感染患者接受过这类治疗。患者中,90%以上的人完全好转,这是前所未有的治愈率。“对于任何疾病,尚没有一种药物的治愈率可以达到95%。”凯利说。而且“这种方法既便宜又安全,”劳伦斯·布兰特(Lawrence Brandt)说。他是美国爱因斯坦医学院的外科教授,从1999年开始采用该疗法。

  然而,截至目前,大便移植依然是一种小众疗法,只有体制允许、不惧恶心的胃肠病医生才会采用。若要让这种疗法得到广泛接受和专业团体的推荐,进入医保范围,研究人员就需要开展严格的随机临床实验,看看与未使用该疗法的患者相比,使用了该疗法的患者的康复程度如何。凯利和其他科学家已经设计了一个实验方案,准备提交给美国国立卫生研究院(NIH),申请经费资助。然而,一个始料未及的障碍摆在眼前:NIH批准任何临床实验之前,都得先由美国食品及药品管理局(FDA)确认,研究对象属于哪一类。FDA认为,研究对象主要可分为药品、医疗器械和生物制品(如疫苗与组织产品)三类,而大便不属于其中任何一类。

  施行大便移植的医生对这个管理瓶颈甚为不满,因为目前急需治疗艰难梭菌感染的新方法。过去30年中,作为公认的因抗生素治疗而引起的后果,艰难梭菌感染已从还可忍受,演变成了一种严重的健康威胁。自2000年一个新的剧毒菌株出现起,感染病例变得日益常见,除了老人,儿童、孕妇和并无明显健康风险的人也会中招。一项研究估计,从2000年到2005年,因艰难梭菌感染入院就诊的成年患者数量增加了一倍多,由134 000例增加到291 000例。另有一项研究表明,艰难梭菌感染在普通人群中的致死率增加了3倍,由1999年的每百万人5.7例增加到2004年的每百万人23.7例。

  艰难梭菌感染也越来越难治了。拜抗生素耐药性增强所赐,标准疗法目前需要依赖两种药物:甲硝唑和万古霉素。两种药都是所谓的广谱抗生素,这意味着它们能对付的细菌种类很广。因此,当使用这两种药物治疗艰难梭菌感染时,它们也会杀死肠道内大部分的有益细菌。这些细菌曾经占据的空间,随后就会成为在药物攻击中存活下来的艰难梭菌的乐土。结果,曾经发生过一次艰难梭菌感染的患者约有20%会复发;复发过一次的患者约有40%会再次复发;复发两次的患者约有60%还会再复发几次。有些患者别无选择,只能切除结肠。[2011年5月,FDA通过了一种对抗艰难梭菌感染的新药——非达霉素(fidaxomicin),这是一种窄谱抗生素,用药后的复发次数会减少。]

  

绕开大便移植的藩篱

  为什么移植微生物能够消除艰难梭菌感染,具体机制还没完全研究清楚,不过美国明尼苏达大学的胃肠病学家、免疫学家亚历克斯·克鲁茨(Alex Khoruts)已经证实,植入的细菌确实会接管肠道,替代“缺席”的有益细菌,打败艰难梭菌。过去两年多,他已经做了20多次大便移植。曾有一位61岁的女性患者饱经艰难梭菌的折磨,因为感染反复发作,她只能穿上尿布,片刻不离轮椅。2010年,克鲁茨分析了这位患者的肠道菌群的遗传特征,结果发现,在接受丈夫的大便移植物之前,她体内完全没有能够代表健康肠道环境的细菌;而接受移植并且痊愈后,她肠道的细菌组成不仅恢复了正常,还和他丈夫的一模一样。

  施行大便移植的大部分临床医生都让患者自己寻找便样提供者,患者的孩子、兄弟姐妹、父母或配偶是首选。“我觉得,这是很有美感的事,”美国华盛顿大学的医学教授克里斯蒂娜·苏拉维茨(Christina Surawicz)说,她为24位患者做了移植,发表了一篇关于前19例移植的报道。“把别人的大便放进自己的结肠,这是一件很亲密的事,谁和你最亲密?当然是配偶”。

  为确保安全,实施这种疗法的医生会要求便样提供者不能患有消化系统疾病,健康水准要达到可献血的水平。这个程序会耗费不少时间和后勤资源,因为医疗保密准则要求,供者和潜在受者得分开接受调查。而且,其中还涉及一个无法避免的经济问题:供者的实验室检查项目一般不在医保范围内,患者的保险有可能报销移植费用,也可能不报销。

  大便移植的支持者已经想出办法来绕开这些可能存在的藩篱。克鲁茨不再使用和患者存在亲属关系的供者(这意味着要为每个病例都寻找供者),转而从本地的卫生工作人员中招募了一支“万能供者”队伍(他发现,大便移植的次数并没有因此变化)。2010年,加拿大多伦多大学的迈克尔·西尔弗曼(Michael Silverman)大胆采用了一个尚未成熟的方案:使用在药店就能买到的灌肠工具,让患者在家接受移植。他在《临床胃肠病学和肝脏病学》(Clinical Gastroenterology and Hepatology)杂志中提醒大家,这么做的缺点是,大便溶液太多,移植后也许会漏出。不管怎么说,已有7位艰难梭菌感染复发的患者安全接受了家庭移植,康复率达100%。

  

FDA在踢“皮球”?

  虽然还没有大规模的严格研究,不过医学团体似乎对大便移植已持赞成态度。2010年9月,《临床胃肠病学杂志》(Journal of Clinical Gastroenterology)上的一篇评论说:“从所有报道来看,很明显,使用供者大便的排泄物细菌已成为一种成功的疗法。”爱因斯坦医院的布兰特最近也在该杂志上提出,对于重症艰难梭菌感染,大便移植应该是首选治疗方案,而不是最后一招。关于肠道菌群对身体其他部位的影响(涉及的疾病很广,从肥胖、焦虑到抑郁都有),人们的研究兴趣日益浓厚,而这可能会带来一些推力,让移植得到更广泛的应用。

  目前,已有三项大便移植的临床实验在加拿大开展。但在美国,这类研究仍处于僵局。FDA的一位发言人在一次采访中说,只有收到了研究申请,FDA才能确定如何对这类研究进行管理。这样,FDA把“皮球”踢给了凯利及其合作者——包括克鲁茨和布兰特。他们打算不久后就到FDA登记申请,但凯利还是不看好最终结果。

  “但愿他们不会问我们回答不了的问题。”她说。医学机构需要去研究这种治疗方法,“因为人们已经开始自行尝试了”。 

 

本文来自《环球科学》2012年第1期,转载请注明出处。

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