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瘦素、肥胖症、 糖尿病及其他

时间: 2016年09月23日 | 来源: 环球科学

专栏作者简介

谢蜀生是北京大学医学部免疫学系教授,博士生导师,主要从事移植免疫研究,曾任中华微生物与免疫学会常委、移植免疫学组长。

撰文 谢蜀生

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脂肪组织一向被认为是一种惰性的、终末分化的能量储存器官。但近20多年来,肥胖及其相关疾病,如2型糖尿病、高血压、高血脂、心脑血管病,甚至癌症的发病率都急剧增加,肥胖症已成为一个严重的公共卫生问题。这使科学家相信,脂肪组织必定还有其他重要的病理生理功能。

上世纪50年代,美国缅因州杰克逊实验动物中心的科学家发现,他们培育的肥胖小鼠带有一种单基因隐性突变,他们称之为“肥胖突变”(obese mutation)。这种基因突变小鼠处于一种持续的饥饿状态,进食量是正常小鼠的3倍,而体重则是正常小鼠的5倍。结果,突变小鼠体态过度肥胖,动作迟缓并患有2型糖尿病。

当时,科学家对引起肥胖的基因(Ob基因)及其作用方式并不清楚。20世纪70年代初,杰克逊实验室的道格拉斯·L·科尔曼(Douglas L. Coleman)发现,将肥胖小鼠的血管与正常小鼠血管接通,使二者的血液循环相通,会导致肥胖小鼠的饥饿状态减轻,过度摄食行为明显受到抑制。据此,科尔曼认为,肥胖小鼠血液中缺乏一种抑制摄食的物质,他称之为“饱觉因子”(Satiety Factor),并认为编码这个饱觉因子的基因就是Ob基因;原先认为的“肥胖突变”就是Ob基因突变,因而导致机体不能产生有功能的“饱觉因子”,让肥胖小鼠产生各种疾病症状。后来的研究证实了科尔曼的推测,并将Ob基因定位于第6号染色体上。科尔曼的这些先驱性的工作为克隆肥胖小鼠的Ob基因及其一系列重要的后续工作奠定了基础。

上世纪80年代初,在洛克菲勒大学分子生物学家吉姆·达内尔(Jim Darnel)的实验室做博士后研究的杰弗里·M·弗里德曼(Jeffrey M. Friedman),对Ob小鼠的“饱觉因子”产生了浓厚的兴趣,并对Ob基因进行了初步研究,但没有成功。1986年,弗里德曼毕业,受聘为洛克菲勒大学的助理教授,并建立了自己的实验室。他开始集中力量应用各种基因克隆技术,在小鼠的第6号染色体上搜寻引起小鼠肥胖的Ob基因。到上世纪90年代初,弗里德曼实验室已经把Ob基因的位置范围缩小到小鼠第6号染色体的一个狭小区域内。

1994年,弗里德曼实验室的张亦颖(Yiying Zhang,音译)等用基因定位克隆技术(positional cloning technology)成功分离出了小鼠的Ob基因。测序结果表明,肥胖小鼠的Ob基因发生了突变,而且人类的Ob基因与小鼠的Ob基因有84%的同源性。进一步研究证明,Ob基因编码的是一个分子量为16KD的多肽。给肥胖小鼠注射这种多肽物质可以抑制其摄食行为,并能增强小鼠对胰岛素的敏感性,明显降低体重。后来,科学家将这种多肽命名为“瘦素”(leptin)。

研究人员用分子杂交和免疫组化技术证明,瘦素主要是由白色脂肪细胞产生的一种激素,它进入血液循环并通过血脑屏障进入大脑后,与下丘脑神经细胞上的瘦素受体结合,产生诸如抑制摄食行为等一系列生理效应。后来的研究发现,肥胖症患者并不一定是因为瘦素较少,对瘦素作用的抵抗才是肥胖产生的主要原因。深入研究表明,导致瘦素抵抗的原因有:血液循环中存在与瘦素功能相拮抗的物质;瘦素通过血脑屏障进入大脑的运转机制存在障碍;瘦素介导的神经信号传导通路异常等。

紧接瘦素的发现,1995年,科学家又发现了脂肪细胞分泌的另外一种重要激素——脂联素(adiponectin)。目前己证实的、由脂肪细胞产生的脂肪细胞因子(adipocytokin)有几十种,如抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子、IL-6、血管紧张素原等,它们通过内分泌(endocrine)、旁分泌(paracrine)和自分泌(autocrine)的方式,与神经系统、免疫系统及其他内分泌系统相互作用,组成了机体的神经—内分泌—免疫网络调节系统,维持着机体的正常生理功能。脂肪内分泌功能失调不但会产生肥胖症,而且会导致内分泌—免疫调节网络功能紊乱,产生糖尿病、心血管病、自身免疫病、生殖障碍,甚至癌症。

瘦素的发现首先揭示了脂肪组织的激素分泌功能及其与肥胖等相关疾病的关系,开辟了脂肪学研究的新领域,在理论上和实践上都具有开创性的意义,因此屡获各种奖项。2010年,科尔曼和弗里德曼又因“发现瘦素这种调节食欲和体重的激素,开辟了在分子水平上研究肥胖的新方向”,而共获拉斯克奖(Albert Lask Award),并一直是近几年诺贝尔生理学或医学奖的热门候选人。如果2015年的诺贝尔医学奖授予科尔曼和弗里德曼,不会引起人们的惊奇。